Behandeling met nucleo(s)tide analogen (NUCs)

1. De voorkeur hebben entecavir (ETV), tenofovir disoproxil fumaraat (TDF) en tenofovir alafenamide (TAF). Op basis van de prijs (zie tabel 2) en klinische ervaring beveelt de werkgroep ETV en TDF als eerstelijnsbehandeling aan.
2. ETV heeft de voorkeur boven TDF bij ^{1, 2}
   • • (Risico op) botzieken (chronisch steroid gebruik, gebruik van andere medicatie welke de botdichtheid beïnvloedt, osteoporotische botfractuur in de voorgeschiedenis of bekende osteoporose)
     • Nierfunctiestoornissen (eGFR 50 – 60 ml/min/1.73m2, albuminurie >30mg/dag en/of hypofosfatemie (< 2.5mg/dL of 0.81 mmol/L))
     • Bij patiënten die op dit moment worden behandeld met TDF en die bekend zijn met nier- of botziekten dient een switch naar ETV te worden overwogen ³
3. TAF heeft de voorkeur boven TDF en ETV bij een eGFR 15 – 49 ml/min/1.73m2 of hemodialyse ⁴
4. Lamivudine, adefovir en telbuvidine worden niet aanbevolen wegens de hoge kans op resistentievorming. Bij patiënten die reeds met een van deze middelen worden behandeld dient een switch naar ETV, TDF of TAF te worden overwogen.

Tabel 1. Patiëntengroepen waarbij ETV of TAF de voorkeur hebben boven TDF.

Controle tijdens behandeling

1. Patiënten die worden behandeld met NUCs worden periodiek gecontroleerd middels:
   • • ALT (iedere 3 maanden gedurende het eerste jaar en iedere 6-12 maanden daarna).
     • HBV DNA (iedere 3 maanden gedurende het eerste jaar en iedere 6 – 12 maanden daarna). Bij langdurig ondetecteerbaar HBV DNA kan een lagere frequentie worden overwogen.
     • HBsAg (iedere 12 maanden bij patiënten met een ondetecteerbaar HBV DNA), gevolgd door anti-HBs bij HBsAg negativiteit.
2. Controle van de nierfunctie (bestaande uit bepaling van het serum creatine en fosfaat, op indicatie aangevuld met serum bicarbonaat en urine-onderzoek op albumine en glucose) dient iedere 3 maanden gedurende het eerste jaar en iedere 6 maanden hierna te gebeuren bij:
   • • Alle patiënten met nierfunctiestoornissen of een verhoogd risico op het ontwikkelen hiervan (bijvoorbeeld bij onvoldoende gereguleerde hypertensie of diabetes mellitus, bekende actieve nierziekte, gebruik van andere nefrotoxische medicatie)  die worden behandeld met een NUC.
     • Alle patiënten die behandeld worden met TDF, ongeacht de aanwezigheid van een (verhoogd risico op) nierziekte.

Staken van behandeling

1. NUCs kunnen veilig worden gestopt indien het HBsAg tweemaal negatief is met een tussenliggende periode van minstens 6 maanden, ongeacht het optreden van anti-HBs seroconversie.⁵
2. Het staken van NUCs bij patiënten met cirrose die nog HBsAg-positief zijn wordt afgeraden.
3. Bij HBsAg-positieve patiënten zonder cirrose dient in principe de behandeling te worden gecontinueerd tot HBsAg verlies. Indien staken toch gewenst is dan kan dit, liefst in studieverband, worden overwogen bij:
   • • patienten waarbij nooit aanwijzingen zijn geweest voor significante fibrose (nooit ≥F2) indien tevens sprake is van langdurig onderdrukt HBV DNA (minstens 1 jaar na HBeAg seroconversie, minstens 3 jaar indien HBeAg negatief bij start van behandeling) en serum HBsAg concentratie laag is (<100 IU/mL).
     • Strikte monitoring na het staken van de behandeling (minstens eens per 4 weken gedurende de eerste 3-6 maanden) is van groot belang gezien het risico op het ontstaan van ernstige hepatitis ten gevolge van virale relapse. Behandeling dient laagdrempelig te worden herstart.

Toelichting

¹ De werkgroep is van mening dat er te weinig bewijs is dat bij alle patiënten van ouder dan 60 jaar (ongeacht de aanwezigheid van nier- of botziekten) ETV qua veiligheidsprofiel superieur is aan TDF. Derhalve is deze leeftijdsgrens die wel vermeld wordt in de EASL-richtlijn niet opgenomen in het richtsnoer.

² De werkgroep is van mening dat er nog onvoldoende duidelijkheid is over de plaatsbepaling van TAF bij het bestaan van contra-indicaties voor TDF. Bij naïeve patiënten met een contra-indicatie voor TDF beveelt de werkgroep derhalve ETV aan. Dit is gebaseerd op enerzijds de veel lagere prijs van ETV en anderzijds de ruime ervaring en het bekende veiligheidsprofiel van ETV bij langdurige behandeling. Een uitzondering hierop betreffen patiënten met een eGFR van <49 ml/min/73m2 of hemodialyse; hier beveelt de werkgroep in principe TAF aan (zie punt 3) in verband met de noodzaak tot dosisaanpassing van ETV.

³ De EASL-richtlijn suggereert dat patiënten met (risicofactoren voor) nier- of botziekten die op dit moment worden behandeld met TDF dienen te switchen naar ETV of TAF. Gezien de hogere prijs van TAF ten opzichte van ETV (zie tabel 2) beveelt de werkgroep in principe ETV aan bij deze patiëntengroep (behalve bij een eGFR <50 ml/min; zie toelichting punt 4). De werkgroep is verder van mening dat er nog onvoldoende duidelijk is over de voordelen van TAF ten opzichte van ETV bij het bestaan van (relatieve) contra-indicaties voor TDF. Recent onderzoek toont dat switch van TDF naar TAF  geassocieerd is met iets minder achteruitgang van nierfunctie en botmineraaldichtheid na 2 jaar behandeling. Het effect hiervan op klinische uitkomsten op de lange termijn is onzeker. Totdat er bewijs is dat switch leidt tot betere klinische uitkomsten bij hepatitis B patiënten is switchen van TDF naar TAF gezien de veel hogere prijs van TAF controversieel.

⁴ Bij TAF is bij een eGFR van 15 – 49 ml/min/1.73m2 of hemodialyse geen dosisaanpassing nodig, bij ETV wel. De werkgroep beveelt daarom TAF aan bij deze patiëntengroep. ETV in aangepaste dosering is een alternatief, maar vanwege het ingewikkeldere doseerschema niet de eerste keuze.

⁵ De kans op reactivatie na het staken van antivirale therapie bij patiënten die HBsAg negatief zijn geworden is zeer laag. Bij patiënten met cirrose kan een reactivatie echter wel grote gevolgen hebben. Staken van therapie na HBsAg verlies kan bij patiënten met cirrose worden overwogen, maar patiënten dienen na het staken wel strikt te worden vervolgd (bijvoorbeeld iedere 1-3 maanden gedurende het eerste jaar).